| Resumen |
- Para llevar a cabo una evaluación de la seguridad farmacológica del DL-4-hidroxi, 4-etil, 4-fenil butiramida (DL-HEPB) y de su homólogo estructural DL-3-Hidroxi, 3-etil, 3-fenil propionamida (DL-HEPP) como anticonvulsionantes, determinamos los efectos de estos fármacos sobre la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Se evaluó primero la dosis efectiva media (DE50) y el rango de dosis anticonvulsionante de ambos compuestos en la rata con el fin, primero de tener un parámetro de referencia en el análisis de los efectos colaterales en esta especie y segundo, para comparar dicho efecto con el reportado en el ratón3. Se empleó el pentilentetrazol (PTZ) para provocar las convulsiones, como un modelo de epilepsia experimental clásico. Ambos compuestos resultaron equipotentes, con dosis efectivas medias (DE50) de 60.5 mg/kg y de 76.6 mg/kg para el DL-HEPB y para el DL-HEPP respectivamente; sin embargo, el derivado propionamídico presentó un índice terapéutico (IT=DL50/DE50) de 6.5 comparado con 1.3 (aproximado) para el DL-HEPB. Tanto la equipotencia anticonvulsionante entre uno y otro, como la menor toxicidad con el DL-HEPP corresponden con los reportados en ratón. Posteriormente, se evaluó el efecto de ambos fármacos sobre la presión arterial y la frecuencia cardiaca. En ratas anestesiadas con pentobarbital sódico (40 mg/kg, i.p.) se registró la presión arterial a través de una cánula en la arteria carótida común por medio de un transductor de presión Statham y la frecuencia cardiaca a través de un derivador del registro electrocardiográfico. Tanto el DL-HEPB como el DL-HEPP mostraron un efecto hipotensor y bradicardizante importante (>50 porciento) a partir de las dosis de 50 y de 100 mg/kg respectivamente; mientras que en animales no anestesiados, en donde la presión arterial se registró indirectamente en la arteria caudal empleando un esfigmomanómetro, no se presentaron cambios significativos en la presión al administrar el DL-HEPP (50-500 mg/kg) y el DL-HEPB (5-200 mg/kg); con el derivado butiramídico tampoco se modificó la frecuencia cardiaca en el rango de dosis aplicada. Estos datos sugieren que las hidroxi-fenil-alquilamidas interaccionan sinérgicamente con el compuesto barbitúrico pudiendo estar involucrado el receptor GABAA48. En un estudio adyacente en nuestro laboratorio, se encontró que la presión arterial y la frecuencia cardiaca de ratas no anestesiadas disminuyeron significativamente (9 porciento y 10 porciento respectivamente) en el rango de dosis anticonvulsionante (67-94 mg/kg) y en el que se utilizó una mezcla de alcoholes como vehículo (propilén glicol, alcohol bencílico y alcohol etílico), se planteo la posibilidad de que estos compuestos pudieran tener un efecto antihipertensivo interesante, por lo que evaluamos estos fármacos en un grupo de ratas hipertensas renales, la inducción de la hipertensión se realizó de acuerdo con la técnica perinefrítica modificada por Grollman27 . El vehículo empleado fue solución salina isotónica (SSI) 80 porciento -propilén glicol (PG) 20 porciento. Se observó que 100 mg/kg del DL-IIBPB causa un descenso importante y sostenido en la presión arterial (Inhibición=20 porciento, durante 4 horas), sin embargo, con esta dosis también se presentan efectos neurotóxicos como ataxia y sedación. En ratas no anestesiadas, se manifestó un efecto bradicardizante dependiente de la dosis al administrar el DL-HEPP (vehículo: SSI-PPG), al mismo tiempo se midió la presión arterial sin que esta se modificara significativamente, lo cual sugiere un efecto directo sobre la actividad cardiaca. Al evaluar el efecto del derivado propionamídico en aurículas aisladas de rata, observamos un descenso en la frecuencia de las contracciones (efecto máximo: 30 porciento de inhibición). Por lo que será importante en estudios posteriores, caracterizar el efecto del DL-HEPP en tejido marcapaso como en el nodo senoauricular así como también evaluar si este compuesto modifica la fuerza de contracción del tejido cardiaco. Nuestros resultados son indicativos que 1) Los anticonvulsionantes DL-HEPB y DL-HEPP interaccionan sinérgicamente con el pentobarbital sódico, causando un efecto hipotensor y bradicardizante importante. 2) En la rata, el DL-HEPB y el DL-HEPP no ejercen efectos colaterales importantes sobre la presión arterial en el rango de dosis efectivas medias encontradas para su acción anticonvulsionante; 3) El anticonvulsionante DL-HEPB (ip.), provoca un descenso en la presión arterial en ratas hipertensas renales a dosis neurotóxicas y cercanas a la dosis letal 100; 4) Dosis iguales o mayores de 150 mg/kg del DL-HEPP, inhiben significativamente la frecuencia cardiaca en ratas normotensas. El efecto es dosis dependiente y la presión arterial en las mismas dosis no se modifica, indicando un efecto directo sobre la actividad del tejido cardiaco y 5) El DL-HEPP disminuye significativamente la frecuencia de las contracciones en las aurículas aisladas de rata. |
Tesis de posgrado