| Resumen |
- La primera parte de esta tesis es una revisión sobre los eventos moleculares que subyacen a la regulación de los canales de Ca 2+ dependientes del voltaje, a manera de ejemplo de cómo operan las proteínas G heterotriméricas (Galfabetag) en la transducción de información celular. En el sistema nervioso los canales de Ca 2+ son inhibidos por distintos receptores a neurotransmisores, que utilizan a la proteína Go/i. La eficacia de la inhibición varía con el potencial de membrana, por ejemplo, la despolarización la reduce. Hoy se sabe que una vez activada la proteína Go/i, su dímero Gbetagamma difunde en la membrana y la posterior unión de la subunidad Gbeta a dominios específicos del canal de Ca 2+ , es el mecanismo molecular que lo inhibe. Frecuentemente en una misma neurona, el mismo tipo de canal de Ca 2+ es inhibido por distintos tipos de receptores acoplados a Go/i. Por ejemplo, en neuronas simpáticas los receptores muscarínico m4, a2-adrenérgico y el de la somatostatina inhiben a1 canal de Ca 2+ tipo N. En estos casos de convergencia poco se sabe acerca de cómo se limita la eficacia de un receptor cuando más de uno es estimulado. Un posible mecanismo es que la subunidad Ggamma contribuya a especificar la interacción de ciertos heterotrímeros Galfabetagamma con solo un tipo de receptor. Al parecer, en neuronas simpáticas el receptor muscarínico m4 esta acoplado a un heterotrímero de Go/i que contiene a la subunidad Gg5. Un enigma por resolver es la identificación de las Ggamma que utilizan los otros dos receptores acoplados a Go/i. Por ello, la contribución experimental de la presente tesis es la identificación de los subtipos de subunidades Ggamma que expresan las neuronas simpáticas del ganglio cervical superior de la rata. The first part of this thesis is a review about the molecular events underlying the regulation of voltage-dependent Ca 2+ channels, as a typical example of how heterotrimeric G proteins (Galfabetag) mediate signal transduction at cellular level. In the nervous system Ca 2+ channels are inhibited by different Go/i-coupled receptors. The efficacy of inhibition depends on the membrane potential; a depolarization reduces the magnitude of inhibition. Now day, it is well known that upon G-protein activation, The complex Gbetagamma diffuses in the membrane and thereafter Gbeta subunit binds to specific domains on Ca 2+ channels. Frequently in a same neuron, the same type of Ca 2+ channel is inhibited by different types of Go/i coupled receptors. For example, in sympathetic neurons the muscarinic m4, a2- adrenergic and somatostatin receptors inhibit the N-type Ca 2+ channel. Little is know about regulatory pathways of receptor efficacy in order to prevent signal saturation when more than one receptor type is stimulated. One possible mechanism is that the Ggamma subunit mediates the specific interaction of some Galfabetagamma heterotrimers with only one type of receptor. This maybe is the case for sympathetic neurons because the m4 receptor seems to be coupled to one heterotrimer of Go/i that contains the Gg5 subunit. One issue to assess in the future is the identification of the Ggamma subunits that contain the heterotrimers coupled to a2-adrenergic and somatostatin receptors. Therefore the experimental contribution of the present thesis is the identification of the subtypes of Ggamma subunits that are expressed by sympathetic neurons from rat cervical superior ganglia. |
Tesis de posgrado